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【资料】热分析在药物质量研究中的应用 [复制链接]

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只看楼主倒序阅读使用道具楼主发表于: 2012-11-18

关键词：热分析药物中的质量研究

热分析在药物质量研究中的应用 *{5/" H5
近年来，热分析（Therma lanalysis，TA）广泛应用于药品、食品、化妆品、陶瓷、纺织、航天等众多研究领域中，特别是在药品质量研究过程中有其独到之处。据统计，在药物研究领域中，热分析的使用占10%-13%。发达国家已经把热分析方法作为控制药品质量，从事新药研究及药物新剂型开发，不可缺少的检测手段之一。美国药典32版（2009年）、英国药典2010年版、欧洲药典与日本药局方第15改正版和我国的《中华人民共和国药典2010年版》均已经将其作为法定方法收载，并规定有关的新药申报资料中必须要有热分析的检验报告，因此热分析方法引起了业内人士的日益重视。各个国家在具体应用方面有所不同，如美国药典，采用热分析方法主要用于熔点，药物多晶体转化，药物的升华，玻璃体样转化，结晶水脱水，挥散物，降解产物等测量，并在药典中规定了若干品种，如硫酸长春碱有关水分的测量，在程序升温及温度控制范围有明确规定。中国药典则对具体品种未做规定，对大体应用范围作了阑述。
热分析法逐步被推广到药物科学及其生产领域。热分析是指在程序控温下测量物质的物理化学性质与温度关系的一类技术。作为热分析三大方法：差热分析(DTA)、差示扫描量热法(DSC)、热重法(TG)在药物科学中应用最为广泛。DTA为最早的热分析方法之一，其原理基于样品的温度Ts与参比物温度Ti之差△T的测定。
用DTA法可研究较短时间内样品的比热发生较大变化的反应，或是体系与环境有较大热交换的反应。DSC法为60年代初建立和发展的一种热分析法。DSC法在定量分析方面比DTA法具有更多优势，能直接测量物质在程序控温下所发生的热量变化，其定量和重现性都很好，故在各领域中受到普遍重视和应用。 TG法也是最常用的热分析法之一。TG法即是应用热天平在程序控温下测量物质质量与温度关系的一种热分析技术，主要特点为定量性强，能准确测定物质质量变化的速率。
由于热分析法是研究物质在程序升、降温过程中所发生的各种物理和化学变化过程，且具有仪器操作简便、准确度高、灵敏快速、不须作预处理以及试样微量化等优点，将其与先进的检测仪器及计算机系统联用，可获得大量可靠和广泛的信息，因此它是一类多学科通用的分析测试技术。近年来热分析技术与生命科学越来越紧密的结合，在药学科学等领域中逐渐得到广泛应用。如热分析法在药学研究中的应用，制药技术中药物的配方设计和药物的研制、药物成分的分析和质量检验，热分析技术在研究药物的作用方面具有其创新和实用的科学意义。
1 热分析法在药学研究中的应用
1. 1热重法在药学研究中的应用
1.1.1 考察药物和辅料的脱水过程
药物原料或辅料所含水分，一般可分为吸附水和结晶水。通常情况下，热重法适用于药物结晶水的测定和贵重药物或空气中易氧化药物的水分测定。同干燥失重法一样，该方法也是利用加热使样品失重，只是利用程序控制温度，优点在于其测定时所需样品量较小，分析时间较短，数据处理更方便，获得信息量大。
a．例如，硫酸长春新碱为昂贵的抗癌新药。《美国药典》24^[2]版采用热重法测定水分。试样只需10mg，温度范围从室温至200℃，升温速率为5℃／min，而《中国药典》2000年版^[3]采用105℃干燥2小时，试样用量大，约需lg，且费时。
b．热重法用于测定l5种无机化合物和7种有机酸盐类药物的结晶水，并将实验结果与理论值相比较。称样量约10mg，升温速率为l0℃／min，氮气流量50m1／min。实验结果表明，热重法可用于测定无机化合物和有机酸盐类药物的结晶水，不适于测定室温易风化或潮解的样品及脱水温度与分解温度接近的样品的结晶水。
c．当结晶水与药物分子结合紧密时，结晶水在药物熔融分解时才释放，测定结果易造成样品中不合结晶水的假象。袁耀佐等人^[5]报道了采用多种方法(卡氏水分法、干燥失重法、差示扫描量热法、单晶x—射线衍射法)测定他哩巴坦中的结晶水。
1.1.2 药物制剂的分析
热重法用于定量分析的优点是不需分离辅料，试样用量少，比常规检验方法速度快，但有局限性。即其只适用于有热效应和重量变化的样品，且待定量组分含量须占制剂的10％以上，也不适于复方制剂的测定。热重法在挥发性中药药材的定量方面可望有推广应用的前景。
1.1.3 固体药物热稳定性及其热分解动力学的研究
采用热重法研究头孢氨苄热分解非等温动力学和头孢氨苄与其制剂的稳定性差异。用红外光谱法表征了第二步热分解的组成和结构。推断第二步热分解过程为三级化学反应。实验表明，头孢氨苄具有很高的活化能，稳定性好，其制剂的活化能更高，稳定性优于原料。
1.2差示扫描量热法在药学中的应用
1.2.1 产品鉴定
药物及其制剂同样有热特征曲线，其熔点测定时的DSC曲线可用于鉴别药物真伪。虽然试样的熔融范围会随其它因素变化，但其熔点仍是唯一具有象指纹一样的特征。
用差示扫描量热法测定中国药典用九种熔点标准品的熔点。中国药典采用毛细管法测定熔点，设备简单，操作方便，但存在加热速度难以控制，人为视觉误差及有时初熔不易判断等缺点。而采用差示扫描量热法取得了较好的准确和精度。
1.2.2 纯度测定
对于理想药物可用DSC法测定其纯度。理想药物是指：
①样品纯度在98.0％以上
②杂质不与主成分反应
③杂质不与主成分形成共晶或固熔体
④杂质与熔融试样有化学相似性
⑤药物在熔融过程中化学性稳定
⑥药物如存在多晶现象则必须全部转变成某一晶型
采用差示扫描量热法测定12种化学药物的纯度。其中大部分是化学药品对照品。DSC法测得结果与其他定量分析结果基本一致，相对误差均小于0.1％。该方法具有用量少、快速、准确等优点。在样品测试过程中，为了尽可能减小热阻，必须注意到：
①升温速度不益太快，一般在2.5℃k/min以下
②样品量1.5~4mg
③样品颗粒大小应均匀，并使其充分与测试皿底部接触。样品在铝质小皿中应具有较好的密闭性。
用差示扫描量热法测定甲苯磺丁脲片中主药的含量。用DSC法测定多组分药物中某一成分的含量仍具有其它分析方法所不具备的某些特点，尤其对新制剂处方的筛选、大量药物的稳定性试验、工厂的快速常规分析等都将起到一定的积极作用。
3.1 差热分析在药学研究中的应用
在药物制剂处方研究中，采用差热分析法测定固体药物热转变温度是获取许多重要物理性质的有效方法。对于固体药物热分解稳定性的研究，采用化学分析法比较费时，且样品量大，不易得到准确的结果和动力学参数，而应用差热分析法预测它们的热降解稳定性具有简便，快速，样品用量少，数据重现性好等优点。国内外有关采用差热法研究热分解动力学的报道较多。
2 热分析技术在药物制剂中的应用
现代热分析仪器能够在程序控温条件下，快速研究药物原辅料的某些物理量的变化，从这些物理量的变化，进一步推知药物的某些特性、构成及纯度等。美国药典从19版开始已将热分析作为法定的药物检测手段。热分析方法已被作为质量控制方法和测试手段，广泛地应用于药物的原辅料配伍禁忌，药丸形态各成分之间相容性的评估，药物的动力学参数和稳定性研究等诸方面。
2.1药物配方的研究
药物的配方涉及到很多内容:
①配方中各原料的稳定性及彼此之间能否起反应;
②药理上各原料药之间的互补和增强作用;
③药物副作用的减少或去除及控制作用等。其中尤以第一点最为重要。而热分析方法则是对这方面研究和监测最简便、省时和有效的方法。
科学家用DTA法对硬脂酸等常用固体赋形剂与青霉素G钾盐混合后的稳定性进行了研究，指出二者不可配伍使用，否则会使药物的稳定性下降。常用的口服药苯唑青霉素钠在医疗上有时用胶囊剂或考虑制成片剂，在用DSC法对苯唑青霉素钠和硬脂酸及硬脂酸镁等常用赋形剂之间的相容性进行研究后，证明二者均能使苯唑青霉素钠药物分解，故不能放在一起配伍使用。林木良教授用DSC法对两种新药VE和QE配方的可行性问题进行了研究，将各原料药及按配方组成的混合药品用DSC在45m L/m in空气气氛中以10℃ /m in的升温速率进行测定，并将此测定结果与用化学分析法测定所得结果进行比较，结论一样。Botha^[1]等用DSC考察在胶囊剂中扑热息痛，苯海拉明、苯肾上腺素、抗坏血酸及硬脂酸镁的配伍变化，测试结果表示除扑热息痛与硬脂酸镁的物理混合物的DSC曲线仍保留各自的特征峰外，其它如扑热息痛与抗坏血酸、抗坏血酸与苯海拉明、盐酸苯海拉明与扑热息痛等混合后其DSC曲线都有显著变化，属于配伍禁忌。说明热分析方法在制药配方的筛选研究上为一种简便有效的好方法。
近年来，人们将差示扫描量热法与微机数据库系统相联，建立起DSC图谱库检索系统。由于每一物质有其特定的熔化、分解等热行为，因此在一定条件下，每个物质的DSC图谱具有其一定特征性。将一些制剂中的常用辅料(如淀粉、乳糖、硬脂酸镁、PVP等)和有关药物的DSC曲线按一定形式存入数据库，对药物制剂的分析带来很大方便，对分析制剂中的组分，研究制剂的稳定性以及药物之间、药物辅料之间的相互作用等有较好的研究价值。
利用此法还可比较国产药和进口药的原料纯度差异。如对国产环扁桃脂与进口药中的成分进行研究，由于国产药物的曲线上多一个熔化峰，可见国产药物中所加的辅料在进口药物中不存在。对胃溶性的药物如丙烯酸树脂、达那唑、甲砜霉素、东莨菪碱等根据此法作测试后，都取得了满意结果。
3 热分析技术在药物分析中的应用
药物作用于人体，包括了一系列复杂的生物过程，其中既有物理过程，又有化学过程。热分析方法可测量这些过程中的热焓值等物理量，因而在近几十年来，热分析法在药物的熔化特性，药物晶型的研究，药物纯度的定量分析等方面得到较多的应用。
3.1药物成分的定量分析
药物成分的定量分析包括较多内容，如药物成分的鉴定、干燥后的损失、灰分和药物含量的测定、微生物化验等。常见热分析技术如DTA、DSC和TG法都可进行上述内容的测定。如通过比较药剂配方与实际标准化合物的DTA、TG、DTG曲线上峰的温度、面积和形状，可以很便利地鉴定药物中组分的含量，对高含量药物的定量分析更方便。因为从它的TG和DTG曲线中，更易区分其热分解过程。又因DSC是在程序控温下测量供试品与参比品之间单位时间内吸收或放出能量的差值(即功率差)随温度变化的一种技术，故如一药物加热时发生熔化，则熔化时所需热量与该物质的量成正比，表现在DSC曲线上其熔化峰面积与物质的量成正比，只需求出峰面积，即可算出被测物质的量。倪维骤用DSC法测定甲苯碘丁脲(D-860)片中不同配比的主药的含量，测定各试样在熔化时D-860的DSC曲线上的熔化峰面积，求出△H值(每克样品的熔化热)。从实验可得到△H与药品含量之间有较好的线性关系，其相关系数:r=0.9993。对成品D-860测定的结果为标示量0. 5 g的98. 2%，而按中国药典方法测得的结果为97.5%，可认为符合制剂分析的要求。
4 趋势和展望
热分析方法在药学各领域的应用虽较其它学科为晚，但因其方法的简便、快速、精确度高，适用范围广等优点，因此不论是在药学制剂，药物合成还是在药理研究方面都得到广泛和深入的应用。特别在药物的定量分析和纯度测定方面，为一可靠的行之有效的方法。从目前发展趋势来看，DTA,DSC,TG等技术可成为检验药品质量的常规分析技术，为药物分析增加了有效武器。随着热分析仪器的迅速发展和更新，以及热分析联用新技术的发展，特别是迅速普及的微型计算机大踏步走进热分析领域，相应发展起来的‘计算机热分析仪”使热分析技术趋向高度自动化和智能化水平。近年来，将热分析仪采用付立叶变换技术制成调制式差示扫描量热计(M DSC)，对热分析法存在的一些本质局限性如灵敏度和分辨率相矛盾的问题得到了解决。目前，热分析法对生命科学领域的研究越来越活跃和深入，在药物与生物靶分子反应、药物与生物膜的作用、药物与细菌的作用、药物的构效关系、抗癌药物的开发及药物服用后的毒性作用等方面，特别是在中草药的研究方面，如中药成分的配伍，中药的真假鉴定等方面的研究中，热分析技术将会发挥其独特的重要作用.